Известно, что компания Johnson & Johnson, которой принадлежит Tibotec, планирует вывести новый препарат совместно с Gilead Sciences, а именно, в виде комбинации рилпивирина и Трувады (TDF+FTC). Если данный проект увенчается успехом, то это будет второй, после Атриплы, комбинированный препарат «все в одном, один раз в сутки». В сентябре 2010 года компания Gilead объявила о начале процедуры регистрации комбинированного препарата в ЕС, а в ноябре 2010 года начата процедура регистрации в США, которая проходит не без трудностей, 25 февраля 2011 года компания Gilead сообщила, что из-за наличия неких примесей FDA отклонила поданные документы на регистрацию, до разрешения вопроса о безопасности примесей, идентифицированных, как продукты распада эмтрицитабина, но компания не собирается отказываться от вывода препарата на рынок, рассматривая неудачи с процедурой регистрации, как временные технические сложности.

Профиль безопасности*

Высокие дозы рилпивирина (75 мг и 150 мг) в ходе клинических испытаний показали кардиотоксичность – риски возникновения синдрома удлинения интервала QT, что, возможно, стало причиной дальнейших исследований безопасной, в данном отношении, дозировки 25 мг в сутки. В дозе 25 мг в сутки рилпивирин показал сравнимый профиль безопасности с эфавирензем. 96 недельное исследование в ходе фазы IIb (исследование TMC278-C204) выявило следующие наиболее вероятные неблагоприятные события (далее, рилпивирин vs эфавиренз, соответственно, % пациентов в группах):

тошнота 20% против 18%
головокружение (включая шаткость походки, «потемнение» в глазах, и истинное головокружение - вертиго) 33% против 53%
кожные проявления, сыпь: 8% против 19%
Эффективность

На XVIII конференции International AIDS Conference (AIDS 2010) в Вене были представлены объединенные данные за период 48 недель из исследований ECHO и THRIVE. В группе рилпивирина в 84% случаев была достигнута вирусная нагрузка менее 50 копия/мл, против 84% в группе эфавиренза. У пациентов с исходно низкой вирусной нагрузкой (<100 копий/мл) ответ на рилпивирин был выше, чем в группе эфавиренза (90% и 84%, соответственно), при исходно более высокой нагрузке (>100 копий/мл) ответ был несколько хуже - 77% и 81%, для рилпивирина и эфавиренза, соответственно.

Было показано, что к рилпивирину чаще возникают резистентные мутации, в 10% случаев выявлена вирусологическая неудача терапии, против 6% в группе эфавиренза. Чаще всего возникали мутации M184I, E138K, M184I, а M184I и E138K обычно возникали одновременно. Наиболее часто возникавшей мутацией в группе эфавиренза являлась мутация K103N.
Было показано, что рилпивирин более чувствителен к неудовлетворительной приверженности к терапии. На основании предварительных данных можно прогнозировать, что наиболее значимо на успех терапии рилпивирином будет влиять комбинация следующих факторов: приверженность к терапии и исходный уровень вирусной нагрузки, наилучший ответ следует ожидать у пациентов с высокой приверженностью и началом терапии при низкой вирусной нагрузке. Сравнительно лучший профиль побочных эффектов рилпивирина, относительно эфавиренза должен способствовать большей приверженности к данной терапии: по данным объединенного 48 недельного анализа исследований фазы III выход из терапии в группе рилпивирина из-за побочных эффектов составил 3% против 8% в группе эфавиренза.
В целом, согласно имеющимся на сегодняшний день данным, рилпивирин не уступает по эффективности эфавирензу, но имеет несколько более выигрышный профиль безопасности.

Добавлено (30.03.11, 00:32)
---------------------------------------------
Априцитабин
Априцитабин (apricitabine, ATC), экспериментальный нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ), является производным цитидина и структурно близок к ламивудину и эмтрицитабину. Препарат исходно позиционировался, как средство преодоления резистентности к другим НИОТ, в первую очередь ламивудину и эмтрицитабину.

Априцитабин был разработан компанией BioChem Pharma (BCH10618), после ее поглощения компанией Shire Pharmaceuticals, препарат имел кодовое название SPD754, затем, когда права на разработку были проданы австралийской фармацевтической компании Avexa, препарат проходил исследовался под кодовым названием AVX754.

Фаза IIa клинических испытаний априцитабина закончилась весной 2007 года с достаточно обнадеживающими результатами: изучалась активность препарата, при мутации M184V, которая приводит к резистентности в отношении ламивудина (3TC). Препарат изучался в дозировках 600 и 800 мг в сутки, разделенной на два приема, вне зависимости от приема пищи, в сравнении с ламивудином в дозе 150 мг в сутки.

Профиль безопасности

Исследования показали хорошую переносимость препарата и сравнительно высокий уровень контроля вирусной нагрузки. В ходе 24 недельного исследования в фазе IIb не было зарегистрировано серьезных неблагоприятных событий, связанных с терапией априцитабином. Наиболее часто наблюдались тошнота, диарея, назофарингит и легкие или умеренные нарушения липидного профиля (см. таблицу ниже).

Неблагоприятные события 600 мг ATC
(N = 17) 800мг ATC
(N = 18) 150 мг 3TC
(N = 16)
Тошнота 2 (11,8%) 4 (22,2%) 3 (18,8%)
Диарея 4 (23,5%) 6 (33,3%) 4 (25,0%)
Назофарингит 3 (17.6%) 2 (11,1%) 2 (12,5%)
Гипертриглицеридемия 2 (11,8%) 1 (5,6%) 3 (18,8%)
Инфекции верхних дыхательных путей 0 3 (16,7%) 2 (12,5%)
S. Cox, S. Moore, J. Southby, A. Alsumde «Safety profile of apricitabine, a novel NRTI, during 24-week dosing in experienced HIV-1 infected patients» XVII International AIDS Conference (AIDS 2008). Mexico City. August 3-8, 2008

Не было зафиксировано на фоне терапии ATC случаев кожных проявлений, панкреатитов, нарушений функции печени, повышения уровня липазы и лактатацидоза, так же не отмечалось развития нейропатий и угнетения функции костного мозга.
В июле 2009 года компания Avexa объявила об обнадеживающих результатах 96 недель исследований фазы IIb (планируемая продолжительность фазы IIb составляла 144 недели).

В пресс-релизе компании в 2009 году были представлены результаты 96 недель исследований, в ходе котрых не было зафиксировано развития резистентности к ATC. C удовлетворением исследователи отмечали, что в истории создания препаратов для терапии ВИЧ/СПИД не было еще примера, когда не отмечалось случаев формирования резистентности по прошествии боле чем двух лет использования лекарства. Так же, отмечалась хорошая переносимость, со ссылкой на то, что 95% участвующих в исследованиях не прерывали терапию из-за побочных эффектов, а наблюдавшиеся побочные эффекты относились к легким и умеренным. Следует отметить, что в пресс-релизе фигурировали большие дозировки 800 и 1200 мг в сутки, что заметно выше дозировок, применявшихся в более ранний период исследований.

10 мая 2010 года компания Avexa объявила о закрытии исследований априцитабина в фазе III, так же ушел в отставку исполнительный директор компании Джулиан Чик (Julian Chick). Объявление о прекращении исследований привело к падению цены акций компании на 78%.

Сегодня нет данных, позволяющих предполагать, что закрытие исследований связано с безопасностью или эффективностью априцитабина. Причина скорее носит коммерческий характер, и связана как с финансовым состоянием компании Avexa, так и с маркетинговыми перспективами разработки — априцитабин исходно позиционировался как терапия второй линии, в случаях необходимости преодоления возникшей резистентности. Нельяз исключать, что в будущем разработка будет приобретена и выведена на рынок другой фармацевтической компанией.