Препараты, применяющиеся в качестве усилителей фармакокинетики (УФК) антиретровирусных препаратов
Многие антиретровирусные препараты, к которым относятся почти все ИП, но также и другие новые препараты, например, викривирок и элвитегравир, нуждаются в усилении для улучшения фармакокинетических параметров. В течение более 10 лет ритонавир оставался единственным надежным и проверенным препаратом, применяемым для усиления других ИП. За последние несколько месяцев появились новые усилители фармакокинетики (УФК), способные ликвидировать монополию ритонавира. Преимущества этих новых препаратов заключается в том, что они не обладают антиретровирусным эффектом и поэтому не способны провоцировать формирование резистентности к ИП. Очевидно, что пока нет данных ни по отдаленным побочным эффектам,ни по последствиям полного угнетения ферментных систем для организма пациента.
SPI-452 — усилитель фармакокинетики.Он не обладает активностью против ВИЧ. После экспериментов на животных, в которых SPI-452 существенно увеличивал уровни ИП, различные дозы препарата в комбинации с ИП получали 58 здоровых добровольцев. Переносимость была хорошей. Уровни дарунавира увеличивались в 37 раз, а атазанавира в 13 раз. Эффект усиления сохранялся в течение длительного времени. Компания Sequoia продолжает исследования препарата SPI-452 для применения как в виде отдельного препарата, так и в составе комбинированных лекарственных форм. Кроме того, планируются исследования в области применения SPI-452 с другими препаратами, в том числе с ингибиторами протеазы вируса гепатита С.
GS-9350 — усилитель фармакокинетики. В исследовании с участием здоровых добровольцев был показано, что этот препарат по эффективности усиления мидазолама сопоставим с ритонавиром. После получения таких перспективных данных был создан комбинированный препарат QUAD в таблетках. По причине хорошей переносимости препарата компания планирует провести исследования II фазы, в которых препарат QUAD будет сравниваться с препаратом Атрипла® (TDF+FTC+EFV). Успешные результаты этого исследования позволят элвитегравиру войти в число активно применяющихся антиретровирусных препаратов.
PF-03716539 — усилитель фармакокинетики, разработанный компанией Pfizer. В настоящее время исследуется его влияние на фармакокинетику маравирока и дарунавира. Результаты пока неизвестны.

Новые НИОТ
Поскольку разработка дексельвуцитабина (реверсета) потерпела неудачу, в настоящее время маловероятно, что на фармацевтическом рынке в ближайшем будущем появятся новые нуклеозидные аналоги. Задача создания НИОТ, обладающего активностью против резистентных к НИОТ вирусов и в то же время оказывающего меньший токсический эффект на митохондрии,представляется крайне сложной.
Амдоксовир (DAPD) — новый НИОТ,Амдоксовир обладает хорошей активностью против штаммов ВИЧ, резистентных к AZT/3TC, и против вируса гепатита В. Однако в ранних клинических исследованиях у пациентов, получавших амдоксовир, развивались изменения хрусталика. В связи с этим разработка препарата в 2004 году была завершена, и компания Gilead расторгла лицензионное соглашение с двумя американскими университетами. Тем не менее, надежда на возрождение амдоксовира сохраняется.Работа над этим препаратом продолжается при поддержке компании RFS Pharma из штатаДжорджия (США). В этой программе DAPD комбинируется с AZT, поскольку у этих препаратов разные профили резистентности. В первом двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 24 пациентов через 10 дней было зарегистрировано впечатляющее снижение вирусной нагрузки (приблизительно в 93 раза) у пациентов, получавших 500 мг амдоксовира+ 200 мг AZT два раза в сутки. Очевидно, что это обусловлено синергизмом амдоксовира и зидовудина. Основная проблема заключается в устранении токсических эффектов амдоксовира. Исследования II фазы продолжаются.
Априцитабин (ATC, AVX-754, раньше SPD-754) — . По химической структуре априцитабин похож на ламивудин, однако в экспериментах in vitro он проявляет активность в отношении вирусов с самыми разными мутациями резистентности к аналогам тимидина. Его антиретровирусная активность существенно не меняется при наличии у вируса до пяти разных
мутаций резистентности к НИОТ. Однако мутация K65R снижает чувствительность вируса к априцитабину. В первом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 63 ВИЧ-инфицированных пациентов монотерапия априцитабином приводила к снижению вирусной нагрузки (в 16–25 раз) в зависимости от дозы — отличный вирусологический эффект для НИОТ. У 50 пациентов со штаммами ВИЧ-1 с мутацией M184V через три недели от начала приема априцитабина наблюдалось снижение вирусной нагрузки (примерно в 5–8 раз) . Априцитабин, по-видимому, хорошо переносится . А как же отдаленные побочные эффекты? У обезьян через 52 недели отмечались лишь незначительные кожные проявления, в основном — гиперпигментация. Априцитабин оказался существенно менее токсичным, чем BCH-10652, который у всех получавших его обезьян вызывал тяжелые дегенеративные изменения кожи . Результаты более крупных исследований III фазы ожидались в 2009 году.
Диоксолантимидин (DOT) — новый аналог тимидина, один из немногих новых препаратов этой подгруппы. В доклинических исследованиях диоксолана были получены неплохие результаты ,однако, его потенциал еще предстоит раскрыть к ходе клинических исследований. Пока проходят исследования I фазы.
Элвуцитабин (ACH-126443) — Элвуцитабин активен в отношении ВИЧ и вируса гепатита B. Исследования in vitro показали, что он сохраняет антиретровирусную активность даже при наличии у вируса множественных мутаций резистентности Кроме того, он обладает еще одним привлекательным свойством — чрезвычайно длительным периодом полувыведения (до 150 часов), поэтому предполагается, что его можно будет принимать только один раз в неделю .Небольшое двойное слепое исследование показало, что у пациентов со штаммами ВИЧ с мутацией M184V элвуцитабин за 28 суток снижает вирусную нагрузку (примерно в 5–6 раз). Однако это исследование пришлось прекратить досрочно, поскольку у 6 из 56 пациентов на фоне приема элвуцитабина в дозе 100 мг/сут возникли лейкопения или сыпь. По-видимому, он менее токсичен для митохондрий, чем дексельвуцитабин. С другой стороны, меньшая токсичность в отношении митохондрий может также сказаться на эффективности препарата против резистентных к НИОТ штаммов ВИЧ-1. Меньшая эффективность как плата за меньшую токсичность? В исследовании II фазы с участием 77 пациентов элвуцитабин уступил по эффективности ламивудину. Возможны лекарственные взаимодействия.
Фосалвудин — В исследовании II фазы, в котором участвовали 43 ранее не получавших АРТ ВИЧ-инфицированных, фозалвудин хорошо переносился,и через 2 недели монотерапии в дозе 5–40 мг снижал вирусную нагрузку на величину (в10 раз) Исследования с участием пациентов, ранее получавших АРТ, проводятся в России и Аргентине.
Фозивудин — В исследованиях I/II фазы фозивудин хорошо переносился, но его эффективность была невысокой — через 4 недели вирусная нагрузка у пациентов, получавших фозивудин в самой высокой дозе, снизилась всего (в 5 раз). Согласно информации, размещенной на сайте компании,она ищет партнеров для проведения дальнейших исследований. На момент написания обзора,по-видимому, откликов еще не было — пока никто не заинтересовался разработкой нового зидовудина.
GS-9148 и пролекарство GS-9131 — Это результаты попыток дальнейшего улучшения тенофовира с целью снижения его нефротоксичности. Эксперименты на животных и лабораторные исследования подтвердили меньшую нефоротоксичность этих соединений. Уже должны были начаться клинические испытания.
Рацивир — Это смесь эмтрицитабина с его энантиомером.. Пока неясно, войдет ли рацивир в клиническую практику и обладает ли он преимуществами по сравнению с эмтрицитабином.
Стампидин — Этот препарат похож на ставудин, а по данным исследований in vitro его противовирусная активность превышает активность зидовудина в 100 раз. Кроме того, он активен в отношении штаммов ВИЧ, накопивших до пяти МРАТ. Также обсуждается возможность применения этого препарата в качестве антимикробного средства .

С глаз долой, из сердца вон. НИОТ, от которых полностью отказались:
Адефовира дипивоксил (bis-POM PMEA) компании Gilead: низкая активность против ВИЧ,нефротоксичность, одобрен для лечения гепатита В.
Дексельвуцитабин (DFC или Реверсет) компании Incyte: испытания прекращены в 2006 году по причине нескольких случаев панкреатита.
dOTC компании Biochem Pharma: испытания прекращены из-за токсических эффектов в экспериментах на обезьянах.
FddA (лоденозин) компании US Bioscience: испытания прекращены в 1999 году в связи с тяжелым лекарственным поражением почек и печени.
GS 7340 компании Gilead: испытания прекращены в 2004 году после получения неудовлетворительных клинических данных.
KP-1461 компании Koronis: испытания прекращены в июне 2008 года по причине отсутствия
эффективности.
Лобукавир компании BMS: испытания прекращены по причине канцерогенного эффекта препарата.
MIV-210 компании Medivir/Tibotec: в настоящее время продолжается разработка препаратадля лечения гепатита В.
MIV-310 (аловудин, FLT) компании Boehringer Ingelheim: испытания прекращены в марте
2005 года после получения неудовлетворительных результатов в исследовании II фазы.
SPD-756 (BCH-13520) и SPD-761.

Новые ННИОТ
В 2008 году был одобрен к применению первый ННИОТ второго поколения — этравирин. Вдохновленные этим успехом, многие фармацевтические компании сейчас работают над созданием новых ННИОТ.
Рилпивирин (RPV, раньше TMC 278) впервые появился в феврале 2005 года. Рилпивирин активен в отношении большинства штаммов, резистентных к ННИОТ. В трех плацебо-контролируемых исследованиях рилпивирин хорошо переносился. В раннем исследовании IIa фазы с участием ранее не получавших АРТ пациентов через 7 дней монотерапии этим препаратом наблюдалось снижение вирусной нагрузки в среднем (приблизительно в 16 раз). Кроме того, не наблюдалось дозозависимого повышения эффективности при сравнении результатов применения препарата в дозах 25 и 150 мг. Существенное преимущество рилпивирина — длительный период полувыведения (40 часов). По результатам исследования антиретровирусный эффект рилпивирина был сопоставим с антиретровирусным эффектом эфавиренза, однако он вызывал существенно меньше побочных эффектов со стороны ЦНС и в меньшей степени повышал уровни липидов крови. Даже через 96 недель вирусологический эффект рилпивирина сохранялся на хорошем уровне. Сравнение эффективности рилпивирина в дозе 25 мг и эфавиренза было проведено в двух крупных исследованиях III фазы с участием пациентов, ранее не получавших АРТ (ECHO и THRIVE). Сейчас ведутся разработки
лекарственной формы для парентерального введения в виде наносуспензии для введения один раз в месяц, которая будет обеспечивать такой же уровень препарата в плазме крови, какой достигается при ежедневном приеме таблеток по 25 мг . Это открывает возможности сокращения частоты введения антиретровирусных препаратов до одного раза в месяц.
GW5634 — бензофеноновый ННИОТ. В исследовании, в котором участвовало 46 пациентов с резистентными к ННИОТ штаммами ВИЧ, через 7 дней от начала приема препарата отмечалось снижение вирусной нагрузки (примерно в 16–40 раз). По-видимому, недавно компания GSK потеряла кнему интерес и вряд ли будет продолжать работу над этим препаратом.
IDX-899 — В испытаниях in vivo через 8 дней вирусная нагрузка снижалась (в 63 раза). Поскольку не было обнаружено зависимости вирусологического эффекта от дозы препарата, проводятся исследования эффективности низких доз IDX-899. Компания Idenix сотрудничает с компанией GSK, поэтому,по всей видимости, для дальнейшей разработки препарата будут задействованы возможности компании GSK.
RDEA806 — Этот препарат обладает высоким барьером к развитию резистентности и низким потенциалом к лекарственным взаимодействиям. В исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных через 7 дней монотерапии RDEA806 наблюдалось снижение вирусной нагрузки более чем (в 63 раза) при великолепной его переносимости. Полученные данные представляются весьма многообещающими для того, чтобы начать проведение крупномасштабного исследования IIb фазы с участием ранее не получавших АРТ пациентов. Этот препарат обладает еще одним интересным свойством — он уменьшает симптомы, связанные с отложениями мочевой кислоты в тканях, поэтому сейчас ведутся исследования для одобрения RDEA806 как средства для лечения подагры.
UK 453061 — с хорошей активностью в отношении штаммов с классическими мутациями резистентности к ННИОТ . Здоровые добровольцы, получавшие этот препарат в течение 28 дней, отмечали его хорошую переносимость. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших препарат в дозах 10–750 мг, через 7дней наблюдалось снижение вирусной нагрузки максимально (в 100 раз) . Кроме того, сейчас проводятся исследования, в которых UK 453061 сравнивается с эфавирензом у ранее не получавших АРТ пациентов и с этравирином у ранее получавших АРТ пациентов.

С глаз долой, из сердца вон. ННИОТ, от дальнейшей разработки которых полностью отказались:
Атевердин компании Upjohn: компания отдала предпочтение разработке делавирдина.
BIRL355BS компании Boehringer Ingelheim: в 2007 году из-за токсичности и метаболитов.
Каланолид A компании Sarawak: по причине низкой эффективности.
Каправирин (AG1549) компании Pfizer: по причине недостаточной антиретровирусной активности.
DPC 083 (BMS-561390): исследования прекращены в 2003 году в связи с неудовлетворительными результатами исследований фармакокинетики и безопасности.
DPC 961: в исследованиях среди здоровых добровольцев провоцировал суицидальныемысли; DPC 963.
Эмивирин (EMV, MKC-442, коактинон) компании Triangle: по причине недостаточной антиретровирусной активности
GW420867X компании GSK: по причине того, что это был типичный, ничем не отличающийся от других ННИОТ.
GW8248 компании GSK: по причине низкой биодоступности.
HBY-097 компании Hoechst-Bayer: по причине неблагоприятных побочных эффектов.
vЛовирид компании Janssen: по причине низкой антиретровирусной активности по результатам исследования CAESAR.
MIV-150 компании Medivir/Chiron: по причине низкой биодоступности; в настоящее время продолжается его разработка в качестве антимикробного средства.
PNU142721 компании Pharmacia & Upjohn: слишком близок к эфавирензу (т. е. это препарат,повторяющий уже существующий ННИОТ).
TMC120 (дапивирин) компании Tibotec: по причине низкой биодоступности при приеме внутрь.

Новые ингибиторы протеазы (ИП)
Даже из группы ИП многие препараты уже сошли с дистанции. После одобрения дарунавира не следует ожидать появления большого числа новых препаратов этой группы в обозримом будущем. В том числе это обусловлено высокими требованиями к новым ИП в свете огромной конкуренции между препаратами этой группы.
DG17 (бреканавир) — пролекарство DG35. Проведены многочисленные испытания этого препарата. Результаты недавно проведенного исследования, в котором был установлено выраженное улучшение фармакокинетических параметров при усилении ритонавиром, по-видимому,послужат толчком для возобновления работы над этим препаратом.
PL-100 (MK8122) —обладает активностью против широкого спектра штаммов ВИЧ, резистентных к ИП. Фармакокинетические параметры, определенные у здоровых добровольцев, вполне удовлетворительные. Более того, обращает внимание длительный период полувыведения препарата (30-37 часов). Однако в июле 2008 года разработка препарата была прекращена по неизвестным причинам.
SM-309515 —уже начались клинические испытания I фазы. Его предшественники обладали слишком коротким периодом полужизни, и именно этот недостаток разработчики SM-309515 старались исправить.В настоящее время проводятся исследования препарата с участием людей, в которых препарат усиливают ритонавиром.
SPI-256 — ИП компании Sequioa Pharmaceuticals, эффективность которого против резистентных к ИП штаммов была установлена in vitro. Отмечается хорошая переносимость препарата здоровыми добровольцами.

С глаз долой, из сердца вон. ИП, от дальнейшей разработки которых полностью отказались:
AG-001859 компании Pfizer.
Бреканавир компании GSK: исследования прекращены в 2006 году по причине неудовлетворительных фармакокинетических параметров (см. выше).
DPC 684/681: по причине кардиотоксичности в сочетании с узким терапевтическим диапазоном.
GS 9005 (ранее GS 4338) компании Gilead.
JE-2147 (AG1776, KNI-764) компании Pfizer: очевидно, разработка прекращена (никаких сведений с 1999 г.).
KNI-272 (Киностатин): по причине неудовлетворительных фармакокинетических параметров.
Мозенавир (DMP-450) компании Gilead: разработка прекращена в 2002 г., поскольку препарат не имеет преимуществ по сравнению с другими ИП.
RO033-4649 компании Roche: по всей видимости, почти идентичен саквинавиру.
vSC-52151 и SC-55389A: по причине низкой биодоступности.
vTMC-126: компания Tibotec отдала предпочтение разработке TMC-114 (дарунавира).

Добавлено (01.09.10, 15:29)
---------------------------------------------
Новые ингибиторы проникновения
Процесс проникновения ВИЧ в лимфоцит CD4 состоит из трех основных этапов:
1. присоединение белка наружной оболочки ВИЧ gp120 к рецептору CD4 (этап «присоединения» — мишень для ингибиторов присоединения);
2. связывание с корецепторами (мишень для блокаторов корецепторов) с помощью конформационных изменений; и, наконец,
3. слияние вируса и клетки (мишень для ингибиторов слияния).
Несмотря на существенные биохимические различия, ингибиторы присоединения, блокаторы корецепторов и ингибиторы слияния в настоящее время объединены в одну группу — группу ингибиторов проникновения. Два ингибитора проникновения уже одобрены к применению —это энфувиртид и маравирок . Даже если антиретровирусная активность этих препаратов невысока, появление группы лекарственных препаратов с новым механизмом действия уже привлекает большое внимание, поскольку открывает новые возможности для борьбы с ВИЧ-инфекцией в ближайшем будущем. С другой стороны, значительная часть имеющихся на сегодня данных не выходит за рамки доклинических научных исследований, и вполне вероятно, что до клинического применения многие из описанных ниже препаратов не доживут.
Наиболее глубокими разочарованиями был выстлан путь разработчиков блокаторов корецепторов.

Добавлено (01.09.10, 15:35)
---------------------------------------------
Новые ингибиторы присоединения
Присоединение гликопротеина gp120 к рецептору CD4 — первый этап процесса проникновения ВИЧ в клетку-мишень. Теоретически этот этап можно заблокировать двумя различными способами, а именно — заблокировав либо gp120, либо рецептор CD4. Сейчас исследуются оба способа. По этой причине ингибиторы присоединения представляют собой разнородную группу веществ и не следует говорить о них как о препаратах одного фармакологического класса.
С начала 1990-х гг. неоднократно предпринимались попытки применения растворимых молекул CD4, чтобы предотвратить прикрепление ВИЧ к лимфоцитам CD4 .Однако эти попытки принесли только разочарование (предположительно вследствие очень короткого периода полувыведения растворимых рецепторов CD4), и несколько лет о них не вспоминали вовсе. Тем временем знания о механизме проникновения ВИЧ в клетку пополнялись,и после успешных испытаний первого ингибитора проникновения — энфувиртида — работа над ингибиторами присоединения закипела с новой силой. Однако большинство из этих препаратов находится лишь на начальной стадии разработки, да и фармакокинетические параметры зачастую оставляют желать лучшего, поэтому на данный момент разработчики находятся только на этапе получения доказательств, что этот подход осуществим в целом.
Ибализумаб (раньше TNX-355 или Hu5A8) — моноклональное антитело, которое связывается с рецептором CD4 и тем самым предотвращает проникновение ВИЧ в клетку. Механизм его действия пока до конца неясен. В отличие от других ингибиторов присоединения, ибализумаб, по-видимому, препятствует связыванию gp120 не с рецептором CD4, а с корецепторами CCR5 и CXCR4, вызывая конформационные изменения. В связи с этим некоторые специалисты отно-
сят ибализумаб к блокаторам корецепторов. Ибализумаб вводится внутривенно. После получения первых данных ранних исследований, были получены очень обнадеживающие результаты плацебо-контролируемого исследования II фазы.
BMS-488043 — один из первых ингибиторов присоединения компании Bristol-Myers Squibb.Это маленькая молекула, которая крайне избирательно и обратимо связывается с гликопротеином gp120, предотвращая присоединение ВИЧ к рецептору CD4 Т-лимфоцита. ...в исследовании отмечалась хорошая переносимость препарата. Однако лечение этим препаратом требует приема слишком большого числа таблеток, поэтому необходима дальнейшая доработка лекарственной формы препарата. Кроме того, к этому препарату быстро возникает резистентность. Возможно, этот ингибитор присоединения можно будет использовать в качестве антимикробного средства. Работа над BMS-488043 была прекращена в 2006 году по неизвестным причинам. Компания сообщает о скором появлении похожих препаратов.

Новые блокаторы корецепторов
Для того чтобы проникнуть в клетку-мишень, ВИЧ взаимодействует не только с рецептором CD4, но и с так называемыми корецепторами. Два наиболее важных корецептора, CXCR4 and CCR5, были открыты в середине 1990-х годов . Оба рецептора можно заблокировать напрямую или косвенно. В 2007 году для лечения ВИЧ-инфекции был одобрен первый блокатор рецепторов CCR5 — маравирок, препарат для приема внутрь. Эти маленькие молекулы аллостерически связываются с рецептором. Помимо аллостерических ингибиторов существуют моноклональные антитела, которые связываются с рецептором напрямую.

Новые блокаторы рецепторов CCR5 (мелкие молекулы)
Викривирок (SCH-D или 417690) — уже проходит клинические исследования III фазы. Как и у маравирока, у викривирока великолепная переносимость, сравнимая с плацебо. Кроме того, викривирок не обладает гепатотоксичностью и не оказывает неблагоприятного влияния на течение сопутствующего гепатита С .Резистентность вируса к викривироку, как и к маравироку, вероятно, связана с изменениями в петле V3 белка наружной оболочки; смена тропизма на X4 при этом необязательна. Данные исследований с участием людей еще не получены.Пока неизвестно, продолжится ли работа над викривироком, поскольку компания Schering-Plough была поглощена компанией Merck в начале 2009 года. Компания MSD производит ингибитор интегразы ралтегравир и может как остановить, так и продолжить дальнейшую работу над викривироком. Возможно, компания пойдет новым путем и начнет исследовать возможности применения комбинации ралтегравира и викривирока.
INCB9471 — Это препарат для приема внутрь. Летом 2005 года было проведено первое небольшое исследование с участием 21 ВИЧ-инфицированного пациента. Участники исследования получали исследуемый препарат или плацебо в течение 14 дней. Вследствие длительного периода полувыведения (60 часов), через 16 дней было достигнуто максимальное снижение вирусной нагрузки (в 66 раз). Вирусологический эффект продолжался до 20-го дня исследования и исчез через 6 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Компания Incyte прекратила работу над этим препаратом в марте 2008 года, отдав предпочтение работе над другими препаратами. Сейчас компания ищет покупателя, и дальнейшее будущее этого препарата пока неясно.
PF-232798 — Это препарат для приема внутрь. Судя по всему, это «дублер» маравирока. У него длительный период полувыведения и, возможно, этот препарат можно принимать один раз в сутки. В экспериментах in vitro он показывает хорошую активность против резистентных к маравироку штаммов. В исследованиях с участием здоровых добровольцев отмечалась хорошая переносимость этого препарата.
SCH-532706 — На первый взгляд у него нет преимуществ по сравнению с викривироком. У 12 пациентов, получавших 60мг SCH532706 (в комбинации с 100 мг ритонавира), через 15 дней произошло снижение вирусной нагрузки максимально (приблизительно в 41 раз). По-видимому, препарат можно принимать один раз в сутки.
TAK-652 — блокатор рецепторов CCR5 производства японской компании Takeda, который отличается хорошей
биодоступностью при приеме внутрь. В исследованиях in vitro было установлено, что для развития полной резистентности к TAK-652 необходимо несколько мутаций участка гена env. В настоящее время проводятся исследования II фазы.

Прочие разработки блокаторов рецепторов CCR5
HGS004 (CCR5mAb004) — моноклональное антитело, разработанное компанией Human Genome Sciences, у которого, по результатам исследований in vitro, очень высокий барьер к формированию резистентности. Период
полувыведения составляет приблизительно 5–8 дней, и после введения одной дозы препарата 80% рецепторов остаются заблокированными до 4 недель.Возможно, сейчас компания отдала предпочтение работе над HGS101, который еще более эффективен in vitro.

PRO 140 — моноклональное антитело, разработанное компанией Progenics, направленное про-
тив человеческих рецепторов CCR5. При однократном внутривенном введении здоровым добровольцам отмечалась великолепная переносимость;были определены концентрации препарата в крови в зависимости от введенной дозы . Неожиданностью для исследователей стала продолжительность действия препарата: блокада рецепторов CCR5 сохранялась в течение 60 дней и даже дольше. В одном исследовании 39 ВИЧ-инфицированных пациентов получили одну внутривенную инфузию PRO 140 в дозе от 0,5 до 50 мг/кг. У пациентов, получивших высокие дозы препарата, вирусная нагрузка снизилась примерно (в 67,6 раза); при этом наименьшие значения вирусной нагрузки регистрировались на 10-й день. Недавние сообщения о сопоставимой эффективности препарата при подкожном введении один раз в неделю вызвали настоящую сенсацию . Если великолепная переносимость PRO 140 подтвердится, откроется новая возможность назначения антиретровирусной терапии с режимом введения препаратов один раз в неделю или один раз в две недели.
ESN-196 — пробный препарат, разработанный компанией Euroscreen, Учитывая его длительный эффект, он может
стать альтернативным препаратом, применяющимся даже при наличии вирусов, резистентных к блокаторам рецепторов CCR5, при условии, что в клинических исследованиях будет доказана его безопасность.
Апрепитант (Эменд®) — одобрен для применения как антагонист рецепторов нейрокинина-1 и как противорвотное средство для пациентов, получающих высокоэметогенную химиотерапию.Очевидно, что он обладает активностью против R5-тропных вирусов, уменьшая экспрессию рецепторов CCR5. В экспериментах in vitro было установлено, что он вызывает дозозависимое угнетение репликации ВИЧ . Возможно, в настоящее время уже начаты исследования с участием ВИЧ-инфицированных пациентов.

Блокаторы рецепторов CXCR4
На ранних стадиях инфекции у большинства пациентов обнаруживаются R5-тропные вирусы;
X4-тропные вирусы появляются на более поздних стадиях. X4-тропные вирусы обнаруживаются примерно у 50% пациентов с обширным анамнезом антиретровирусной терапии . Таким образом, теоретически, возможность блокирования рецепторов CXCR4 очень привлекательна, поскольку возможности лечения таких пациентов ограничены, и блокада рецепторов CXCR4 принесет им большую пользу. Интересной возможностью представляется терапия комбинацией из блокаторов рецепторов CXCR4 и CCR5. Однако в разработке блокаторов рецепторов CXCR4 пока удалось продвинуться намного меньше, чем в разработке блокаторов рецепторов CCR5 . В основном это объясняется тем, что, теоретически, блокада рецепторов CCR5 не должна приводить к тяжелым последствиям для человеческого организма,поскольку лица с врожденным генетическим дефектом рецепторов CCR5 здоровы. Напротив,случаи врожденного дефекта рецепторов CXCR4 у людей с минимальными последствиями для здоровья неизвестны. Блокада рецепторов CXCR4 у животных приводила к тяжелым побочным эффектам, в том числе к нарушению ангиогенеза, гемопоэза и развития головного мозга. Безусловно, необходимы годы фундаментальных научных изысканий, прежде чем можно будет начать проведение крупных клинических исследований. В уже проведенных клинических исследованиях был выявлен интересный побочный эффект: оказалось, что некоторые блокаторы рецепторов CXCR4 способны мобилизовывать стволовые клетки. Поэтому один из первых пробных препаратов, AMD 3100, который получил название «плексифор», сейчас изучается как фактор роста для лейкоцитов, а также как альтернатива Г-КСФ. Однако очевидно, что такой эффект у препарата, предназначающегося для длительной терапии ВИЧ-инфекции, крайне нежелателен.
AMD 11070 — Переносимость AMD 070 у здоровых добровольцев была хорошей, однако у них часто развивался лейкоцитоз. Эффективность у ВИЧ-инфицированных пациентов с популяцией вируса с двойным (смешанным) тропизмом была доказана в двух пилотных исследования. ... в 2007 году испытания препарата были досрочно прекращены по причине гепатотоксичности. AMD 11070 и его предшественник AMD 3100 связываются с разными участками рецептора CXCR4, поэтому, возможно, именно здесь кроется путь к созданию нового, более мощного и менее токсичного блокатора рецепторов CXCR4. По крайней мере начало было положено — был создан препарат AMD 11070 и получены доказательства его эффективности.
KRH-3955 и KRH-3140 — два новых блокатора рецепторов CXCR4, эффективность которых была доказана в экспериментах на мышах. Кроме того, сейчас проходит доклинические испытания препарат POL3026, который, возможно, будет способен подавлять сдвиг в сторону X4-тропизма вируса у пациентов, получающих блокаторы рецепторов CCR5

Добавлено (01.09.10, 16:09)
---------------------------------------------
Новые ингибиторы слияния
Хотя именно ингибитор слияния энфувиртид стал первым одобренным для применения ингибитором проникновения, прогресс в этой области крайне невелик. Многие ингибиторы слияния можно вводить только подкожно, что делает их непривлекательными в глазах пациентов и врачей. Эффективность низкомолекулярных ингибиторов слияния (ИС), новых препаратов для приема внутрь, еще предстоит установить . Недавно были получены новые данные о том, что присоединение холестеринового остатка к белковой молекуле ингибитора слияния ВИЧ-1 резко повышает его антиретровирусную активность .Эти наблюдения, возможно, послужат толчком для возобновления работы над созданием новых ингибиторов слияния.
Сифувиртид — это ингибитор слияния, созданный в Китае. В исследованиях на обезьянах было установлено, что этот препарат обладает более длительным периодом полувыведения (39 часов)и более высоким сродством к gp41 по сравнению с энфувиртидом. Сифувиртид хорошо переносился здоровыми добровольцами; при одновременном применении с энфувиртидом отмечались заслуживающие внимания синергические эффекты.
SP01A производства компании Samaritan Pharmaceuticals особенно интересен, поскольку его механизм действия отличается от механизма действия любого другого ингибитора слияния. Будучи прокаина гидрохлоридом, SP01A уменьшает экспрессию ключевого фермента ГМГ-КоА-редуктазы, удаляет холестерин из клеточной мембраны и, по-видимому, ингибирует, не только in vitro, слияние вируса и клетки. Эффективность этого препарата неоднократно проверялась в
исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных в течение многих лет, и к сегодняшнему времени уже подтверждена результатами трех исследований II фазы. Полученные результаты достаточно скромные: только у 50% пациентов было зарегистрировано снижение вирусной нагрузки при применении самой высокой дозы препарата — 800 мг. Через 10 дней монотерапии вирусная нагрузка снижалась (в 2,5 раза), а через 28 дней — на 0,5 lg (в 3 раза). Эти результаты были опубликованы в июле 2007 года на сайте фармацевтической компании (www.samaritanpharma.com).
TR-999 и TR-144 — два ингибитора слияния нового поколения, разработанные компанией Trimeris в сотрудничестве с компанией Roche . По данным экспериментов на обезьянах, эти пептиды по силе и продолжительности антиретровирусного действия, а также фармакокинетическим параметрам намного превосходят энфувиртид. Хотя они также вводятся парентерально, достаточно всего одной инъекции в неделю. С 2007 года проводилось всего одно клиническое исследование, результаты которого ожидались в 2008 году. Однако на сайте фармацевтической компании свежей информации не появилось.
Вирип блокирует проникновение ВИЧ-1 в клетку, взаимодействуя с белковым участком слияния гликопротеина gp41. Исследователи из Ульма (Германия) обнаружили этот пептид в гемофильтрате (жидкости, которая отфильтровывается из крови во время гемодиализа для последующего ее замещения растворами электролитов). Таким образом, вирип представляет собой «натуральный» ингибитор слияния, антиретровирусное действие которого можно в значительной степени
увеличить путем внесения небольших изменений в его молекулу (замещения некоторых аминокислот). Первые исследования эффективности и безопасности производных вирипа (которые привлекают самое пристальное внимание) с участием людей начались в 2008году.

С глаз долой, из сердца вон. Ингибиторы проникновения, от дальнейшей разработки которых полностью отказались:
AMD 3100 (блокатор рецепторов CXCR4) компании AnorMed: по причине кардиотоксичности.
Аплавирок (блокатор рецепторов CCR5) компании GSK: по причине гепатотоксичности.
BMS 806 (ингибитор присоединения): неудовлетворительные фармакокинетические параметры.
FP-21399 (ингибитор слияния) компании Lexigen/Merck: по причине низкой антиретровирусной активности.
PRO 542 (ингибитор присоединения) компании Progenics: компания отдала предпочтение разработке PRO 140.
SCH-C (блокатор рецепторов CCR5) компании Schering-Plough: вызывает нарушения ритма
сердца.
T-1249 и T-649 (ингибиторы слияния) компаний Roche/Trimeris: слишком низкая вероятность успеха.
TAK-779, TAK-220 (блокаторы рецепторов CCR5) компании Takeda: заменены препаратом TAK-652.

Новые ингибиторы интегразы
Встраивание вирусной ДНК в ДНК зараженной клетки, которое обеспечивается вирусным ферментом интегразой, является крайне важным этапом жизненного цикла ВИЧ. В 2007 году для лечения ВИЧ-инфекции был одобрен ралтегравир — первый ингибитор интегразы . Принимая во внимание такой успех, можно ожидать, что в ближайшие несколько лет клинические научные исследования будут сосредоточены на этой группе препаратов. По-видимому, одна из основных проблем этой группы препаратов состоит в формировании у вируса перекрестной резистентности. По этой причине необходимо, чтобы новые ингибиторы интегразы по механизму взаимодействия с интегразой существенно отличались от ралтегравира; нет
необходимости создавать аналоги ралтегравира, практически не отличающиеся от него по эффективности и фармакокинетике . Единственный препарат, у которого есть реальные шансы выйти на рынок в течение ближайшей пары лет — элвитегравир. На сегодняшний день среди многих ингибиторов интегразы, находящихся на этапе доклинических исследований, больше нет перспективных препаратов.
Элвитегравир (GS-9137, раньше JTK-303) — ингибитор интегразы, разработанный компанией Gilead. По химической структуре он близок к хинолоновым антибиотикам. Как и ралтегравир, элвитегравир блокирует перенос цепи ДНК. Прием отдельных доз характеризовался хорошей биодоступностью, безопасностью и хорошей переносимостью.В исследовании с участием 40 пациентов (как ранее получавших, так и не получавших АРТ)через 10 дней монотерапии вирусная нагрузка снижалась (в 100 раз) . Недостаток элвитегравира состоит в необходимости его усиления ритонавиром в дозе 100 мг, однако, с другой стороны, представляется возможным режим приема препарата один раз в сутки.В исследовании II фазы, в котором 278 пациентов получали либо одну из трех доз (20, 50 или125 мг) усиленного ритонавиром элвитегравира, либо новый усиленный ритонавиром ИП, отмечалась хорошая переносимость элвитегравира. Исследование в группе, получавшей 20 мг элвитегравира, было прекращено досрочно по причине высокой частоты вирусологической неэффективности, однако в группах, получавших более высокие дозы элвитегравира, через 16 недель снижение вирусной нагрузки до уровня менее 50 копий/мл наблюдалось у большей части пациентов (приблизительно у 40% пациентов по сравнению с 30% пациентов). Необходимо отметить, что неправомочно сравнивать эти данные с данными клинических исследований ралтегравира, поскольку у этих исследований был разный дизайн —элвитегравир сравнивался с активным ИП, а не с плацебо . Как и ралтегравир,элвитегравир хорошо переносится. В дальнейших исследованиях доза препарата будет составлять 125 мг.В экспериментах in vitro элвитегравир тоже оказывал селективное действие, приводящее к закреплению мутаций резистентности. По-видимому, существует по крайней мере две мутации резистентности: T661 и E92Q . Мутация E92Q обеспечивает особенно резкое снижение чувствительности (в 36 раз). Профили резистентности к элвитегравиру и ралтегравиру в значительной степени перекрываются, поэтому перекрестная резистентность, по-видимому, неизбежна. В небольшом клиническом исследовании замена элвитегравира на ралтегравир после повышения вирусной нагрузки до уровня выше порога определения оказалась вирусологически неэффективной.Предполагается, что элвитегравир не будет вступать в значимые лекарственные взаимодействия, по крайней мере с НИОТ, дарунавиром, типранавиром, фосампренавиром и этравирином. Однако дозу маравирока при одновременном применении с элвитегравиром необходимо
уменьшить вдвое.Для того чтобы устранить зависимость от ритонавира как усилителя, компания Gilead в настоящее время исследует возможность применения элвитегравира с GS-9350, новым усилителем фармакокинетики (УФК). В исследовании с участием здоровых добровольцев были получены обнадеживающие фармакокинетические показатели, поэтому теперь компания работает над созданием таблетки QUAD, в состав которой входят тенофовир, эмтрицитабин,GS-9350 и элвитегравир. QUAD также пройдет испытания у пациентов, ранее не получавших АРТ. Если результаты дальнейших исследований будут успешными, то арсенал средств для лечения ВИЧ-инфекции пополнится еще одним заслуживающим самого пристального внимания препаратом.

С глаз долой, из сердца вон. Ингибиторы интегразы, от дальнейшей разработки которых недавно
отказались:
BMS-707035: по-видимому, не имеет преимуществ по сравнению с ралтегравиром.
GSK-364735: по причине токсического действия на печень у обезьян; исследования прекращены на этапе первой фазы в 2007 году.
S-1360 (Shionogi/GSK): исследования прекращены в 2005 году по причине токсичности.
L-870810 (Merck): исследования прекращены по причине токсического действия на печень у собак.

Ингибиторы созревания
Так называемые ингибиторы созревания угнетают репликацию ВИЧ на очень поздней стадии жизненного цикла вируса, т. е. на стадии отпочковывания или созревания новых вирионов.2005 год можно считать годом рождения не только ингибиторов интегразы, но и ингибиторов созревания: в этом году впервые было установлено наличие антиретровирусного эффекта у ин-
гибитора созревания при применении у ВИЧ-инфицированных пациентов. Ингибиторы созревания, без сомнения, очень интересная группа новых антиретровирусных препаратов. Тем не менее, перспективы появления в клинической практике пока неясны ни для препаратов,созданных на основе первичной модели (например, бевиримата), ни для других препаратов
этой группы.
Бевиримат (PA-457, сейчас MPC-4326) — производное бетулиновой кислоты, которая была выделена в виде тритерпеновой карбоновой кислоты из бересты. Бевиримат разработан биотехнологической компанией Panacos. Этот препарат ингибирует отпочковывание или созревание новых вирионов путем блокирования превращения прекурсора капсида (p25) в зрелый капсидный белок (p24). Это препятствует образованию вирусных частиц, способных заражать другие клетки. Благодаря длительному периоду полувыведения препарат можно назначать один раз в сутки . На сегодняшний день бевиримат получали более 650 пациентов; при этом была установлена его хорошая переносимость, в том числе при одновременном применении с атазанавиром. Результаты плацебо-контролируемого исследования IIa фазы, в котором пациенты в течение 10 дней получали пероральную монотерапию бевириматом в режиме приема один раз в сутки,были опубликованы осенью 2005 года. В группе, получавшей самую большую дозу бевиримата (200 мг), было достигнуто снижение вирусной нагрузки на (в 10,7 раза); в группе, получавшей 100 мг препарата, вирусная нагрузка снизилась всего на (в 3 раза). Однако у некоторых пациентов на фоне приема препарата не было зарегистрировано значимого снижения вирусной нагрузки.Предполагается, что отсутствие значимого снижения вирусной нагрузки связано с особыми полиморфизмами гена gag . Если у вируса отсутствовали полиморфизмы (мутации) гена gag в позициях Q369, V370 или T371 до начала терапии, то вирусологический эффект бевиримата был выше. По данным исследований, полиморфизмы гена gag в популяции вируса отсутствуют только у 50–70% пациентов. Полиморфизмы гена gag в популяции ВИЧ обнаруживаются с одинаковой частотой у пациентов, ранее получавших и не получавших АРТ, а также у пациентов с разной степенью иммунодефицита. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости проверки на наличие у вируса полиморфизмов гена gag до начала терапии бевириматом и, возможно, другими ингибиторами созревания, аналогично определению тропизма вируса перед назначением блокаторов рецепторов CCR5. По-видимому,компанию не смутил тот факт, что бевиримат будет эффективен не более чем у двух третей от всего количества ВИЧ-инфицированных, поскольку запланированы уже исследования III фазы. Необходимо также уточнить оптимальную дозу препарата и доработать лекарственную форму. Компания Panacos в 2009 году продала бевиримат компании Myriad Pharmaceuticals(Солт-Лейк-Сити), теперь он называется MPC-4326.
PA1050040 похож на бевиримат, у него тот же самый механизм действия, однако, по-видимому,он обладает активностью против вирусов, резистентных к бевиримату (с мутацией L363M).Фармакокинетические параметры у него лучше, чем у бевиримата, а потенциал к лекарственным взаимодействиям меньше. Компания Panacos объявила о начале испытаний I фазы (Kilgore,2007).
UK-201844 — ингибитор созревания, разработанный компанией Pfizer. Он был найден среди более миллиона соединений путем скринингового отбора . Механизм действия, по-видимому, связан с нарушением процессинга gp160, что приводит к образованию вирусных частиц, не способных заражать новые клетки.
BIT-225 — специфический ингибитор репликации ВИЧ в макрофагах (но не в Т-лимфоцитах),разработанный австралийской компанией Biotron. Механизм его действия отличается от остальных ингибиторов созревания — он блокирует ионные каналы, образованные вирусным белком Vpu, и тем самым препятствует высвобождению вирусных частиц из макро-
фагов. BIT-225, возможно, будет играть роль в элиминации вируса из латентных резервуаров.Согласно информации, предоставленной компанией Biotron, исследование I фазы завершилось успешно в сентябре 2007 года. У 40 здоровых добровольцев, получивших BIT-225 в дозе от 35 до 400 мг, препарат не вызывал токсических проявлений, а его фармакокинетические параметры были удовлетворительными.
MPC–9055—ингибитор созревания, разработанный компанией Myriad Pharmaceuticals (Солт-Лейк-Сити). В исследовании с участием 55 здоровых добровольцев были установлены хорошая переносимость и удовлетворительные фармакокинетические параметры. Предположительно, планируется исследование для определения оптимальной дозы препарата".